2023年英国牛津大学的研究团队在著名医学期刊《柳叶刀》上发表的人口研究显示，高达自身免疫疾病包括类风湿性关节炎，1型糖尿病，红斑狼疮、多发性硬化等80多种不同疾病类型，它们的共同特征是人体的免疫系统对自身的健康组织发动攻击。这些疾病通常会困扰患者的一生，而现有疗法往往会抑制整个免疫系统，患者需要终身服药的同时，又可能面对免疫系统被削弱带来的感染和癌症风险。

  不过经过数十年的努力，科学家们终于看到了恢复免疫耐受（immune tolerance）的希望，让免疫系统放过自身抗原的同时正确攻击外来抗原。有些策略已经在自身免疫疾病患者身上取得了令人惊艳的成功。近日，《自然》杂志发表的文章聚焦介绍了潜在治愈自身免疫疾病的最新进展和策略。

  免疫系统是人体攻击外来病原体，保护我们不被细菌、病毒感染的关键。然而同时，它不能对自身的健康组织发动攻击。人体的免疫系统中产生特异性攻击的淋巴细胞包括T淋巴细胞和B淋巴细胞。这些细胞在最初发育时就会经过一层质量检验，名为中枢耐受（central tolerance）的机制将会攻击自身组织或细胞的淋巴细胞消灭。然而，仍然会有一些淋巴细胞漏网。这时称为外周耐受（peripheral tolerance）的机制会让漏网的淋巴细胞失活，或者将它们转变为调节性T细胞，它们能通过防止其它细胞攻击自身来抑制免疫反应。

  然而，在自身免疫疾病患者身上，这套“双保险”由于某些原因都失灵了，这导致免疫系统开始攻击人体自身细胞和组织。如果科学家们能找到让这些功能失常的细胞回到正常状态，或者是消灭这些异常细胞的方法，他们就能够在治疗自身免疫疾病的同时不影响免疫系统的正常功能。可喜的是，现在科学家们已经有多种策略达到这一目标。约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的风湿病学家Maximilian Konig博士在接受《自然》采访时表示，治愈有望成为可能，“唯一的问题是，哪种策略最好？”

  让免疫系统对特定抗原产生耐受的一种策略是在可控的环境里让患者接触引发自身免疫反应的抗原，让患者的免疫系统逐渐对抗原产生脱敏（desensitization）。脱敏的治疗策略在治疗食物过敏反应领域已得到验证，美国FDA在2020年批准了首个食物过敏疗法。这款名为Palforzia的疗法通过让对花生过敏的儿科患者接触花生中的致敏蛋白，明显提高了患者对花生的耐受程度。

  然而要让自身免疫疾病患者对自身抗原产生脱敏并不是特别容易，因为不少自身免疫疾病患者的免疫系统会对多种自身抗原发动攻击，而且不同患者引发免疫系统反应的抗原还不一样，因此逐一找到诱发自身免疫反应的抗原具有挑战性。

  加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的免疫学家Pere Santamaria博士认为他找到了更好的方法。他的研究团队设计了一种纳米颗粒，在纳米颗粒表面装饰了称为主要组织相容性复合体（MHC）的蛋白。这些蛋白的作用是与抗原片段结合，将它们呈现给淋巴细胞，激发淋巴细胞产生免疫反应或者获得免疫耐受。

  Santamaria博士的团队发现，当利用这种纳米颗粒将MHC和疾病抗原组成的复合体递送给淋巴细胞时，可以将致病的淋巴细胞重新编程，转变为抑制免疫反应的调节性T细胞，从而只需递送一种抗原，就能够抑制对多种抗原的免疫反应。基于这些研究，他成立了Parvus Therapeutics公司，该公司的主打疗法今年有望进入临床开发阶段，治疗一种肝脏自身免疫疾病。

  而Sonoma Biotherapeutics公司的首席执行官和联合发起人Jeffrey Bluestone博士采用的是另一种策略。Bluestone博士在接受药明康德内容团队采访时表示，调节性T细胞是一种与众不同的细胞群体，它们能关闭免疫反应或诱导一个免疫耐受环境，若能够将调节性T细胞递送到疾病部位，让它们在那里增殖、激活并行使免疫抑制作用，可能为患者带来一劳永逸的治疗方法。

  该公司的在研疗法SBT-77-7101借鉴了癌症治疗中CAR-T细胞的工作原理，在调节性T细胞表面表达识别组织上特定靶点的嵌合抗原受体，一旦与靶点蛋白结合，就会激活调节性T细胞的活性。SBT-77-7101针对的是类风湿性关节炎患者关节中存在的瓜氨酸化蛋白，这是这种疾病患者中典型的生物标志物。这款在研疗法正准备进入临床开发阶段。

  不过Bluestone博士也指出，这一疗法的开发仍然要解决多重挑战。比如，调节性T细胞是数量较少且独特的细胞群，需要一些高度有效的纯化策略。如何分离这些高纯度的细胞并将其制造到具有治疗能力的水平，同时确保它们的稳定性——不会转化为效应细胞，使得它们能够行使包括免疫抑制活性和组织修复活性等多种功能，在这样一些方面任旧存在着挑战。

  他相信Sonoma Biotherapeutics公司已经在解决这些挑战中取得了进展，期待将这些细胞输入患者体内，并证明这种疗法能持久、安全地缓解疾病进展。

  CAR-T细胞疗法慢慢的变成了治疗B细胞血液癌症的重要手段，它们通过靶向B细胞表面的特定抗原，清除导致血液癌症的B细胞，让不少患者看到了治愈的希望。

  而去年在美国血液学会（ASH）年会上公布的一项令人惊艳的试验结果，也展示了CAR-T细胞疗法治疗自身免疫疾病的潜力。由来自德国埃尔兰根大学医院（University Hospital Erlangen）研究团队发布的研究结果为，在15名接受CAR-T疗法治疗的自身免疫疾病患者中，疾病症状（包括狼疮和肌炎）完全消失或得到非常明显的改善，所有15例患者均完全不再使用免疫抑制药物。

  其中，所有8名系统性红斑狼疮（SLE）患者在接受治疗3个月后获得完全缓解，并且维持SLE疾病活动指数（SLEDAI）为0。第一位接受治疗的SLE患者已超越1000天没有一点疾病迹象。

  目前已有多家生物医药公司布局使用CAR-T疗法治疗自身免疫疾病。行业媒体Endpoints指出，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和诺华（Novartis）都已开始针对狼疮的CAR-T研究，且百时美施贵宝最近获得美国FDA的多发性硬化研究的IND许可。生物科学技术公司Kyverna Therapeutics与Cabaletta Bio等也都在开发用以治疗自身免疫疾病的CAR-T疗法。Kyverna Therapeutics公司治疗多发性硬化的CAR-T细胞疗法KYV-101近期获得FDA授予的快速通道资格。

  上面提到的策略虽然侧重点不同，但是它们的共同特点都有望为患者带来持久缓解，达到潜在治愈效果。随着这些创新治疗方法进入临床开发阶段，科学家们期待最新的临床数据能够进一步指明未来的开发方向。约翰霍普金斯大学的Maximilian Konig博士表示，我们最终将从数据中学习到哪种策略最好。